​5. Interacción de los factores de riesgo en la patogenia de la esclerosis múltiple

Como se estudió en la Lección 1, existen varios factores ambientales que se han relacionado con un aumento del riesgo de desarrollar EM, como son el virus de Epstein-Barr (EBV), el tabaquismo, el déficit de vitamina D, la baja exposición a la luz solar y la dieta occidental. Se cree que estos factores ambientales pueden interaccionar con genes relacionados con la EM y facilitar el desarrollo de la enfermedad. En la Figura 2 se muestra un esquema de la interacción entre los factores genéticos y ambientales que favorecerían la autoinmunidad.

​5.1. Papel de los virus en la patogenia de la esclerosis múltiple. ¿Reactivación de una infección latente o mimetismo molecular?

5.1.1. Esclerosis múltiple como posible reactivación dentro del sistema nervioso central de una infección latente

A pesar de que existe una abundante literatura que relaciona algunas infecciones con el riesgo de desarrollar EM, la única infección que puede considerarse un factor de riesgo independiente y no de confusión es la infección por el EBV.

Durante una primoinfección, el EBV se encuentra hasta en el 50% de las células B de memoria y posteriormente es eliminado de manera incompleta, permaneciendo en algunas de ellas (1 célula B de memoria por cada 5 mL) en forma de episomas de ADN que no son detectados por células CD8+, lo que les permite escapar de la citotoxicidad, copiarse en las diferentes divisiones celulares y mantener una carga viral baja y estable en sangre periférica y en los diferentes órganos y tejidos.

Un mecanismo propuesto dentro de la patogenia de la EM es la posible cronificación de la infección por el EBV dentro del SNC y su reactivación cíclica en las células B de memoria Laurence M, Benito-león J. Epstein-Barr Virus and Multiple Sclerosis: Updating Pender’s Hypothesis. Mult Scler Relat Disord. 2017;16:8-14. [Pubmed][31]      . En este sentido, los infiltrados inflamatorios y las lesiones agudas serían el reflejo de la activación inmune en un intento por controlar la reactivación del EBV. Apoyando esta hipótesis, en suero y LCR de pacientes con EM se han encontrado niveles elevados de anticuerpos IgG contra el EBV (EBNA1), en particular al inicio de la enfermedad Castellazzi M, Tamborino C, Cani A, Negri E, Baldi E, Seraceni S, et al. Epstein-Barr virus-specific antibody response in cerebrospinal fluid and serum of patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2010;16(7):883-7. [Pubmed][32]      , así como un aumento del porcentaje de linfocitos CD4+ y CD8+ específicos del EBV en comparación con controles sanos Van Nierop GP, Mautner J, Mitterreiter JG, Hintzen RQ, Verjans GM. Intrathecal CD8 T-cells of multiple sclerosis patients recognize lytic Epstein-Barr virus proteins. Mult Scler J. 2016;22(3):279-91. [Pubmed][33]      . También se ha demostrado que la reactividad de los linfocitos CD8+ contra el EBV va disminuyendo con la edad y esto podría explicar la menor inflamación en las fases tardías de la enfermedad, en las cuales predomina la neurodegeneración, que podría ser el reflejo de la infección crónica viral Pender MP. The essential role of Epstein-Barr virus in the pathogenesis of multiple sclerosis. Neuroscientist. 2011;17(4):351-67. [Pubmed][34]      . Como se comentó en la Lección 1, existen datos contradictorios acerca de la presencia del EBV en lesiones de EM en el SNC, pero los más recientes han documentado la presencia del virus en el 90% de las células B, microglía y astrocitos de pacientes con EM y solo en una pequeña proporción de controles sanos Hassani A, Corboy JR, Al-Salam S, Khan G. Epstein-Barr virus is present in the brain of most cases of multiple sclerosis and may engage more than just B cells. PLoS One. 2018;13(2):1-19. [Pubmed][35]      .

5.1.2. Posible mimetismo molecular

Existe bastante evidencia de que los virus son capaces de inducir autoinmunidad a través de mecanismos como el mimetismo molecular Rose NR. Molecular mimicry and clonal deletion: A fresh look. J Theor Biol. 2015;375:71-6. [Pubmed][36]      , en el que la similitud entre los determinantes antigénicos de moléculas virales y moléculas del huésped puede generar que los anticuerpos producidos contra el microorganismo originen la reacción autoinmune. Algunos receptores de linfocitos T (TCR) reconocen varios péptidos similares (reactividad cruzada) y esto es aprovechado por algunos virus para escapar del ataque del sistema inmunológico adaptativo o en ocasiones puede ser la explicación de un ataque autoinmune Geginat J, Paroni M, Pagani M, Galimberti D, De Francesco R, Scarpini E, Abrignani S. The Enigmatic Role of Viruses in Multiple Sclerosis : Molecular Mimicry or Disturbed Immune Surveillance? Trends Immunol. 2017;38(7):498-512. [Pubmed][37]      . Se ha documentado que clones de las células CD8+ y CD4+ de pacientes con EM reaccionan contra la proteína básica de la mielina (MBP) y contra el antígeno del EBV EBNA-1 a la vez Wucherpfennig KW, Strominger JL. Molecular mimicry in T cell-mediated autoimmunity: viral peptides activate human T cell clones specific for myelin basic protein. Cell. 1995;80(5):695-705. [Pubmed][38]       Lünemann JD, Jelčić I, Roberts S, Lutterotti A, Tackenberg B, Martin R, Münz C. EBNA1-specific T cells from patients with multiple sclerosis cross react with myelin antigens and co-produce IFN-γ and IL-2. J Exp Med. 2008;205(8):1763-73. [Pubmed][39]      . Otros microorganismos también se han propuesto como desencadenantes de mecanismos de mimetismo molecular con la MBP en la encefalitis autoinmune experimental (EAE), como por ejemplo el virus humano herpes 6 (HHV-6) Broccolo F, Fusetti L, Ceccherini-nelli L. Possible Role of Human Herpesvirus 6 as a Trigger of Autoimmune Disease. Sci world J. 2013:867389. [Pubmed][40]        y algunas bacterias comensales Harkiolaki M, Holmes SL, Svendsen P, Gregersen JW, Jensen LT, McMahon R, et al. T Cell-Mediated Autoimmune Disease Due to Low-Affinity Crossreactivity to Common Microbial Peptides. Immunity. 2009;30(3):348-57. [Pubmed][41]      . El papel patogénico de los virus en EM, fundamentalmente el EBV, y su implicaciones terapéuticas, se ha revisado recientemente Bar-Or A, Pender MP, Khanna R, Steinman L, Hartung HP, Maniar T, Croze E, Aftab BT, Giovannoni G, Joshi MA. Epstein-Barr Virus in Multiple Sclerosis: Theory and Emerging Immunotherapies. Trends Mol Med. 2020 Mar;26(3):296-310. [Pubmed][42]      .

Sin embargo, a pesar de la evidencia de cierta reactividad cruzada, la mayoría de los clones de células que reaccionan contra la mielina del SNC en la EM y la EM no son específicos para ningún virus, por lo que se puede concluir que el mimetismo molecular podría tener un papel facilitador, mas no principal, en el desarrollo de la enfermedad. El mimetismo molecular tampoco podría explicar la latencia entre la seroconversión y el desarrollo de la enfermedad, ya que la mayoría de las infecciones relacionadas son adquiridas mucho antes.

5.1.3. Posible aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica en una primoinfección

También se ha planteado un posible aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) inducida por la primoinfección con algunos virus como EBV que permite el paso de clones de células B al SNC Guan Y, Jakimovski D, Ramanathan M, Weinstock-Guttman B, Zivadinov R. The role of Epstein-Barr virus in multiple sclerosis : from molecular pathophysiology to in vivo imaging. Neural Regen Res. 2018;14(3):373-86. [Pubmed][43]      . Esto podría explicar la existencia de una reactividad de las células B del LCR poliespecífica contra 3 virus (sarampión, rubeola y varicela zóster: MRZ) en más del 90% de los pacientes con EM Hottenrott T, Dersch R, Berger B, Rauer S, Eckenweiler M, Huzly D, Stich O. The intrathecal, polyspecific antiviral immune response in neurosarcoidosis, acute disseminated encephalomyelitis and autoimmune encephalitis compared to multiple sclerosis in a tertiary hospital cohort. Fluids Barriers CNS. 2015;12(1):1-5. [Pubmed][44]      . Paradójicamente, la producción intratecal de anticuerpos IgG específicos para EBV es significativamente menor que la producción de anticuerpos IgG contra estos 3 virus Ruprecht K, Wildemann B, Jarius S, Ruprecht K. Low intrathecal antibody production despite high seroprevalence of Epstein – Barr virus in multiple sclerosis : a review of the literature. J Neurol. 2018;265(2):239-52. [Pubmed][45]      .

​5.2. Papel de la vitamina D como regulador de la respuesta inmune

Desde que se comenzó a hablar de la relación de los niveles de vitamina D y la exposición solar con el riesgo de EM, se han publicado un gran número de trabajos que demuestran el potente efecto modulador de la respuesta inmune de la vitamina D. En los modelos experimentales y en cultivos de células mononucleares periféricas (PBMC) de pacientes con EM, la vitamina D parece bloquear la producción de células Th1 y Th17, promover el perfil Th2, disminuir la producción de citocinas inflamatorias y potenciar la actividad de las células T reguladoras Yadav SK, Mindur JE, Ito K, Dhib-Jalbut S. Advances in the immunopathogenesis of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2015;28(3):206-19. [Pubmed][46]      . Se han encontrado asociaciones entre algunos polimorfismos de genes relacionados con el metabolismo de la vitamina D (CYP24A1, CYP27B1 y DBP/GC) International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, Spencer CC, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011;476:214-9. [Pubmed][47]      y el riesgo de EM, lo que podría explicar parcialmente los niveles más bajos de vitamina D en los pacientes con EM frente a controles sanos incluso en las mismas condiciones de exposición a la luz solar. La vitamina D actúa como un modulador genético de las vías reguladoras de la respuesta inmune y puede modificar algunas regiones de las variantes genéticas asociadas a la EM como HLA-DR15 a través del receptor de vitamina D (VDR) en las células inmunitarias Yadav SK, Mindur JE, Ito K, Dhib-Jalbut S. Advances in the immunopathogenesis of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2015;28(3):206-19. [Pubmed][46]      . A pesar de las asociaciones genéticas, la deficiencia de vitamina D no es un factor necesario para el desarrollo de la enfermedad y se postula que puede actuar como un mecanismo facilitador de la inflamación y no como un causante de la enfermedad. Como tratamiento para la EM, la suplementación con vitamina D parece tener efectos beneficiosos inmunomoduladores, pero las altas dosis pueden tener un efecto contrario. Hacen falta estudios aleatorizados y controlados con placebo para poder considerarlo como una opción terapéutica Pytel V, Matias-Guiu JA, Torre-Fuentes L, Montero-Escribano P, Maietta P, Botet J, et al. Exonic variants of genes related to the vitamin D signaling pathway in the families of familial multiple sclerosis using whole-exome next generation sequencing. Brain Behav. 2019;9(4):e01272. [Pubmed][48]      .

​5.3. El papel proinflamatorio del tabaquismo y la obesidad

Se ha documentado que el tabaco tiene un efecto activador sobre la microglía del SNC y crónicamente disminuye el porcentaje de células T reguladoras FoxP3+, induce estrés oxidativo y potencia la secreción de citocinas proinflamatorias. Todo esto tiene un efecto deletéreo sobre la enfermedad. Sin embargo, en el modelo EAE la nicotina parece tener un papel protector y se plantea que el efecto inflamatorio del tabaco proviene de los demás componentes diferentes a la nicotina Gao Z, Nissen JC, Ji K, Tsirka SE. The experimental autoimmune encephalomyelitis disease course is modulated by nicotine and other cigarette smoke components. PLoS One. 2014;9(9):e107979. [Pubmed][49]      . También se ha observado que el sistema inmune asociado a mucosas en el pulmón puede ser un nicho de activación de células reactivas contra la mielina en situaciones de inflamación crónica como el tabaquismo Yadav SK, Mindur JE, Ito K, Dhib-Jalbut S. Advances in the immunopathogenesis of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2015;28(3):206-19. [Pubmed][46]      .

La obesidad y la dieta también parecen tener un papel en la EM. La presencia de obesidad genera la liberación de citocinas proinflamatorias y adipocinas que pueden favorecer una respuesta inflamatoria mantenida que afecte la respuesta inmune. La leptina es una adipocina producida por el tejido adiposo que está implicada en la modulación de la respuesta inmune Th1/Th2 y su alteración se ha relacionado con obesidad, con enfermedades autoinmunes Robinson WH, Utz PJ, Steinman L. Genomic and proteomic analysis of multiple sclerosis: Opinion. Curr Opin Immunol. 2003;15(6):660-7. Disponible en: [Enlace][50]        y con la inflamación crónica en EM. Los niveles séricos de leptina y de A-FABP (proteína ligada a ácidos grasos de adipocitos) se han encontrado elevados en pacientes con EM comparados con controles sanos Messina S, Vargas-Lowy D, Musallam A, Healy BC, Kivisakk P, Gandhi R, et al. Increased leptin and A-FABP levels in relapsing and progressive forms of MS. BMC Neurol. 2013;13(1):172. [Pubmed][51]       Farrokhi M, Dabirzadeh M, Fadaee E, Beni AA, Saadatpour Z, Rezaei A, Heidari Z. Polymorphism in Leptin and Leptin Receptor Genes May Modify Leptin Levels and Represent Risk Factors for Multiple Sclerosis. Immunol Invest. 2016;45(4):328-35. [Pubmed][52]        y los niveles de leptina se han relacionado positivamente con la producción de citocinas inflamatorias Frisullo G, Angelucci F, Mirabella M, Caggiula M, Patanella K, Nociti V, et al. Leptin enhances the release of cytokines by peripheral blood mononuclear cells from relapsing multiple sclerosis patients. J Clin Immunol. 2004;24(3):287-93. Disponible en: [Enlace][53]        y negativamente con el número de células T reguladoras Matarese G, Carrieri PB, La Cava A, Perna F, Sanna V, De Rosa V, et al. Leptin increase in multiple sclerosis associates with reduced number of CD4+CD25+ regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(14):5150-5. [Pubmed][54]      . También se han relacionado los altos niveles basales de leptina con una mayor tasa de brotes en pacientes en tratamiento con IFN-β Lanzillo R, Carbone F, Quarantelli M, Bruzzese D, Carotenuto A, De Rosa V, et al. Immunometabolic profiling of patients with multiple sclerosis identifies new biomarkers to predict disease activity during treatment with interferon beta-1a. Clin Immunol. 2017;183:249-53. [Pubmed][55]      . Más recientemente, en un estudio con 200 pacientes y 200 controles sanos, se han descrito polimorfismos del gen de la leptina y del gen del receptor de leptina asociados al riesgo de EM, que están pendientes de validar en grandes cohortes Farrokhi M, Dabirzadeh M, Fadaee E, Beni AA, Saadatpour Z, Rezaei A, Heidari Z. Polymorphism in Leptin and Leptin Receptor Genes May Modify Leptin Levels and Represent Risk Factors for Multiple Sclerosis. Immunol Invest. 2016;45(4):328-35. [Pubmed][52]      . Recientemente, se ha encontrado una interacción entre la obesidad y la presencia del alelo de riesgo para EM HLA-DR15 en la EM.

​5.4. La microbiota como sistema regulador inmune

La microbiota es otro de los factores que ha cobrado importancia recientemente como un mecanismo regulador de la respuesta inmune local y sistémica. Se han realizado experimentos con ratones libres de flora intestinal (genéticamente modificados o tratados con antibióticos) y estos han resultado ser resistentes a la EAE. Sin embargo, algunas especies bacterianas específicas de la microbiota intestinal pueden favorecer o proteger del desarrollo de la EAE y se cree que la presencia mayoritaria de bacterias favorecedoras de la inflamación sobre bacterias protectoras puede favorecer la autoinmunidad Yadav SK, Mindur JE, Ito K, Dhib-Jalbut S. Advances in the immunopathogenesis of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2015;28(3):206-19. [Pubmed][46]      .

Puede decirse entonces que los factores ambientales que se han relacionado con la EM parecen actuar en concierto con genes relacionados con la EM para la polarización de la respuesta inmune hacia un perfil más inflamatorio y menos tolerogénico que favorece el desarrollo de la enfermedad, pero que por sí solos no podrían ser considerados factores causales independientes.