​4. Esclerosis múltiple como enfermedad neurodegenerativa primaria

Como se comentó previamente, la mayor parte de la investigación sobre la patogenia de la EM ha estado enfocada en la autoinmunidad, pero con el paso del tiempo han surgido evidencias que pueden apoyar la hipótesis de que las anormalidades en la mielina y los axones preceden a la respuesta inmunitaria.

Además, está demostrado que la progresión de la discapacidad en los pacientes con EM una vez iniciada parece en buena medida independiente de los brotes y que a largo plazo la discapacidad clínica en un paciente con EM de comienzo en brotes es indistinguible de la de un paciente con un comienzo progresivo sin brotes. Esta característica de la enfermedad sugiere que ambos procesos, inflamación y neurodegeneración, pueden coexistir en las diferentes etapas de la enfermedad y potenciarse mutuamente, aunque puedan ser independientes en su origen.

En los últimos años el análisis de largas series de pacientes sometidos a tratamiento, incluyendo dos ensayos clínicos controlados de fase 3 ha puesto de manifiesto, sin lugar a dudas, que la acumulación de discapacidad en pacientes con EM recidivante es fundamentalmente independiente de la actividad inflamatoria definida por brotes o neuroimagen. Se ha acuñado el término “progresión silente” University of California, San Francisco MS-EPIC Team, Cree BAC, Hollenbach JA, Bove R, Kirkish G, Sacco S, Caverzasi E, Bischof A, et al. Silent progression in disease activity-free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2019 May;85(5):653-66. [Pubmed][20]      o “PIRA”, progresión independiente de actividad recidivante Kappos L, Wolinsky JS, Giovannoni G, Arnold DL, Wang Q, Bernasconi C, et al. Contribution of Relapse-Independent Progression vs Relapse-Associated Worsening to Overall Confirmed Disability Accumulation in Typical Relapsing Multiple Sclerosis in a Pooled Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol. 2020 Sep 1;77(9):1132-40. [Pubmed][21]      para definir este, que cuestiona la separación entre las formas recidivantes y progresivas de EM como entidades independientes.

En la EM parece haber una afectación extensa de la sustancia blanca, desde sustancia blanca aparentemente normal pasando por sustancia blanca difusamente anormal hasta lesiones típicamente desmielinizadas con alto componente inflamatorio. En este espectro, las lesiones consideradas típicas serían solo la punta del iceberg. Se han propuesto diversos mecanismos relacionados con la neurodegeneración como desencadenante inicial en el proceso patogénico de la EM que se explican a continuación.

​4.1. ¿Una mielinopatía precede a la desmielinización autoinmune?

En 2012 se publicó un trabajo en un modelo murino en el que la inducción de muerte directa de los oligodendrocitos derivó en una reacción microglial y macrofágica con liberación de componentes de la mielina al torrente sanguíneo sin generación de autoanticuerpos ni de desmielinización autoinmune Locatelli G, Wörtge S, Buch T, Ingold B, Frommer F, Sobottka B, et al. Primary oligodendrocyte death does not elicit anti-CNS immunity. Nat Publ Gr. 2012;15(4):543-50. [Pubmed][22]      . Más tarde, en 2015, otro grupo demostró que ratones transgénicos con sobreexpresión de PLP a quienes se inducía una lesión directa de los oligodendrocitos desarrollaban más tarde una importante respuesta de linfocitos T contra MOG en los órganos linfoides y el SNC que derivaba en una extensa enfermedad desmielinizante, con importante pérdida axonal y muerte Traka M, Podojil JR, Mccarthy DP, Miller SD, Popko B. Oligodendrocyte death results in immune-mediated CNS demyelination. Nat Neurosci. 2015;19(1):65-74. [Pubmed][23]      . Más recientemente, otro grupo demostró que una mielinopatía leve inducida por cuprizona en presencia de estimulación inmune genera un proceso de desmielinización de causa inflamatoria similar a la EM Caprariello AV, Rogers JA, Morgan ML, Hoghooghi V, Plemel JR, Koebel A. Biochemically altered myelin triggers autoimmune demyelination. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 May 22;115(21):5528-33. [Pubmed][24]      .

En contra de estos hallazgos, algunos autores argumentan que un daño primario de los oligodendrocitos tras enfermedades neurológicas como la atrofia multisistémica no deriva en una respuesta inflamatoria como en la EM Stys PK, Zamponi GW, Minnen J Van, Geurts JJG. Will the real multiple sclerosis please stand up? Nat Rev Neurol. 2012;13:507-14. [Pubmed][25]      .

​4.2. ¿El daño axonal precede a la desmielinización inflamatoria?

En el modelo viral experimental de EM llamado encefalomielitis murina de Theiler (TMEV), dicho virus de Theiler induce inicialmente una polioencefalomielitis grave con daño axonal, incluso en sustancia blanca aparentemente normal, en la fase aguda. Después de superar la fase aguda, se produce infiltración inflamatoria secundaria de células T y desmielinización en sitios donde se había generado inicialmente daño axonal Tsunoda I, Kuang L, Libbey JE, Fujinami RS. Axonal Injury Heralds Virus-Induced Demyelination. Am J Pathol. 2003;162(4):1259-69. [Pubmed][26]       y en sitios con daño axonal secundario a degeneración walleriana, como la médula espinal Tsunoda I, Tanaka T, Saijoh Y, Fujinami RS. Targeting Inflammatory demyelinating lesions to sites of Wallerian degeneration. Am J Pathol. 2007;171(5):1563-75. [Pubmed][27]      .

En estadios iniciales de la EM es posible detectar anormalidades en la sustancia blanca aparentemente normal, como la disminución en la glicoproteína asociada a la mielina (MAG) o, utilizando técnicas avanzadas de resonancia magnética (RM), daño microestructural en las capas más internas de la mielina sin relación con áreas focales de desmielinización(26-28) Santis S De, Granberg T, Ouellette R, Treaba CA, Herranz E, Fan Q, et al. Evidence of early microstructural white matter abnormalities in multiple sclerosis from multi-shell diffusion MRI. Neuroimage Clin. 2019;22:101699. [Pubmed][28]       De Santis S, Granberg T, Ouellette R, Treaba CA, Qiuyun Fan, Herranz E, et al. Early axonal damage in normal appearing white matter in multiple sclerosis: Novel insights from multi-shell diffusion MRI. Conf Proc Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc IEEE Eng Med Biol Soc. July 2017:3024-27. [Pubmed][29]       Rodríguez M, Scheithauer B. Ultrastructure of multiple sclerosis. Ultrastruct Pathol. 1994;18(1-2):3-13. [Pubmed][30]      . La afectación de las capas más internas de la mielina podría estar en relación con la cercanía a un axón patológico. Si la causa fuese absolutamente autoinmune sobre la mielina, es difícil explicar la afectación de las capas internas antes que la de las externas.

Por otra parte, en los cerebros de pacientes es posible encontrar sustancia blanca difusamente anormal caracterizada por una reducción de la densidad mielínica acompañando a reducción de la densidad axonal sin inflamación aparente Stys PK, Zamponi GW, Minnen J Van, Geurts JJG. Will the real multiple sclerosis please stand up? Nat Rev Neurol. 2012;13:507-14. [Pubmed][25]      .

Dado que las proteínas de la mielina son inmunogénicas y tienen la capacidad de generar una respuesta inmune secundaria muy rápida, es difícil demostrar el punto de aparición de la respuesta inflamatoria en las lesiones de los pacientes.

​4.3. ¿Daño axonal como un mecanismo de protección?

Aunque está claro que la degeneración axonal es perjudicial, en algunos casos podría servir para inhibir la propagación de un virus neurotrópico o una toxina que se transporte a través del flujo axonal en el SNC Tsunoda I, Tanaka T, Terry EJ, Fujinami RS. Contrasting Roles for Axonal Degeneration in an Autoimmune versus Viral Model of Multiple Sclerosis When Can Axonal Injury Be Beneficial ? Am J Pathol. 2007;170(1):214-26. [Pubmed][3]    .

​4.4. Los modelos outside-in e inside-out ¿son mutuamente excluyentes?

Si el daño se generase inicialmente en los axones produciendo una desmielinización secundaria, los productos de la mielina podrían ser fagocitados por las células del sistema inmunológico innato y observarse posteriormente presentación antigénica de las proteínas de la mielina para generar respuesta inmune específica. Las células del sistema inmunológico entrenadas para responder a las proteínas de la mielina pueden atacarla incluso en axones sanos ocasionando daño axonal secundario.

Este daño axonal puede generar, por su parte, degeneración walleriana y desencadenar una respuesta inmune distal. En este sentido, podrían coexistir en la EM mecanismos de daño inside-out y outside-in amplificando el daño axonal y oligodendroglial mediante la generación de un círculo vicioso independientemente de cuál fuera el desencadenante inicial Tsunoda I, Tanaka T, Saijoh Y, Fujinami RS. Targeting Inflammatory demyelinating lesions to sites of Wallerian degeneration. Am J Pathol. 2007;171(5):1563-75. [Pubmed][27]      .

La Tabla 1 presenta un resumen sobre la evidencia a favor de cada uno de los modelos.