​3. Esclerosis múltiple como posible enfermedad autoinmune primaria

El planteamiento clásico de la EM como enfermedad autoinmune primaria (acorde con el modelo outside-in) plantea que un sistema inmunológico hiperreactivo ataca la mielina del SNC. Este modelo ha sido el más aceptado debido a la innegable presencia de infiltrados inflamatorios en las lesiones desmielinizantes y se asume que dicha inflamación es la causa de los procesos de pérdida de la mielina y el daño axonal. En este modelo se ha planteado que las células del sistema inmunológico son activadas en los órganos linfoides periféricos y posteriormente ingresan en el SNC para ejercer el daño sobre los oligodendrocitos. Varios hechos apoyan la hipótesis de la EM como enfermedad autoinmune, detallados a continuación.

​3.1. Presencia de anticuerpos en el sistema nervioso central

Es innegable la presencia de depósitos de inmunoglobulinas en las lesiones de tipo 2 y la existencia de síntesis intratecal de IgG (detectable mediante isoelectroenfoque en forma de bandas oligoclonales –BOC–) en más del 90% de los pacientes con EM Villar LM, Masjuán J, González-Porqué P, Plaza J, Sádaba MC, Roldán E, et al. Intrathecal IgM synthesis predicts the onset of new relapses and a worse disease course in MS. Neurology. 2002;59(4):555-9. Disponible en: [Enlace][4]    . Asumiendo como real el planteamiento autoinmune, gran parte de la investigación patogénica de la EM ha estado encaminada a encontrar la diana molecular de la respuesta inmunitaria, aunque sin éxito. Los principales antígenos candidatos han sido la glicoproteína de la mielina de los oligodendrocitos (MOG), la proteína proteolipídica (PLP) y la proteína básica de mielina (MBP) Hohlfeld R, Dornmair K, Meinl E, Wekerle H. The search for the target antigens of multiple sclerosis, part 1: Autoreactive CD4+ T lymphocytes as pathogenic effectors and therapeutic targets. Lancet Neurol. 2016;15(2):198-209. [Pubmed][5]    .

Se han descrito otros candidatos como anticuerpos específicos de la EM, al haberse encontrado aumentados en subgrupos de pacientes. El primero es el anticuerpo sérico contra el KIR4.1, un canal de potasio expresado en los astrocitos, que también se ha relacionado con la actividad de la enfermedad. El segundo es un anticuerpo en líquido cefalorraquídeo (LCR) contra RBPJ, una proteína de la vía de señalización de NOTCH que interviene en la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) Fierz W. Pathogenesis of Multiple Sclerosis : How Much Space is Left for Autoimmunity? J Mult Scler. 2017;(4):2. Disponible en: [Enlace][6]    .

Sin embargo, en un estudio reciente mediante múltiples metodologías se analizó la especificidad antigénica de una serie de clones de células B expandidas in vitro y que habían sido obtenidas de cerebros de pacientes con EM sin que fuese posible detectar ningún antígeno específico para EM Willis SN, Stathopoulos P, Chastre A, Compton SD, Connor KCO. Investigating the Antigen Specificity of Multiple Sclerosis Central Nervous System-Derived Immunoglobulins. Front Immunol. 2015;6:1-9. [Pubmed][7]    . Otro estudio reciente sugiere que las BOC en la EM están dirigidas contra proteínas intracelulares que no son específicas del cerebro y que su aumento puede ser reactivo a la destrucción del tejido y no su causa Brandle SM, Obermeier B, Senel M, Bruder J, Mentele R, Khademi M, et al. Distinct oligoclonal band antibodies in multiple sclerosis recognize ubiquitous self-proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(28):7864-69. [Pubmed][8]    .

​3.2. Anomalías de las células del sistema inmune

Numerosas evidencias indican que las células del sistema inmune presentan diferencias funcionales entre pacientes con EM y controles sanos. Por ejemplo, se ha demostrado que las células T y B de los pacientes tienen una mayor capacidad de producción de citocinas proinflamatorias(9-12) Frisullo G, Nociti V, Iorio R, Patanella AK, Marti A, Caggiula M, et al. IL17 and IFNγ production by peripheral blood mononuclear cells from clinically isolated syndrome to secondary progressive multiple sclerosis. Cytokine. 2008;44(1):22-5. [Pubmed][9]    Rolla S, Bardina V, De Mercanti S, Quaglino P, De Palma R, Gned D, et al. Th22 cells are expanded in multiple sclerosis and are resistant to IFN-β. J Leukoc Biol. 2014;96(6):1155-64. [Pubmed][10]      Barr TA, Shen P, Brown S, Lampropoulou V, Roch T, Lawrie S, et al. B cell depletion therapy ameliorates autoimmune disease through ablation of IL-6-producing B cells. J Exp Med. 2012;209(5):1001-10. [Pubmed][11]      Bar-Or A, Fawaz L, Fan B, Darlington PJ, Rieger A, Ghorayeb C, et al. Abnormal B-cell cytokine responses a trigger of T-cell-mediated disease in MS? Ann Neurol. 2010;67(4):452-61. [Pubmed][12]        y una menor capacidad de producción de citocinas antiinflamatorias Kinnunen T, Chamberlain N, Morbach H, Cantaert T, Lynch M, Preston-Hurlburt P, et al. Specific peripheral B cell tolerance defects in patients with multiple sclerosis. J Clin Invest. 2013;123(6):2-6. [Pubmed][13]        que las de los controles sanos. Desde el punto de vista molecular, las células CD4+ expresan al alza genes que codifican la citocina proinflamatoria IL-17 y las células B sobreexpresan genes que codifican moléculas estimuladoras de linfocitos T Sørensen TL, Tani M, Jensen J, Pierce V, Lucchinetti C, Folcik VA, et al. Expression of specific chemokines and chemokine receptors in the central nervous system of multiple sclerosis patients. J Clin Invest. 1999;103(6):807-15. [Pubmed][14]      .

Las células T de los pacientes presentan menores niveles de expresión del gen Foxp3, un factor de transcripción presente en las células reguladoras del sistema inmunitario que ejercen control sobre las células autorreactivas. Las células CD4+ Foxp3+ de los pacientes son menos eficientes en cuanto a la maduración y la migración Zozulya AL, Wiendl H. The role of regulatory T cells in multiple sclerosis. Nat Clin Pract Neurol. 2008;4(7):384-98. [Pubmed][15]        que las de los controles sanos.

En resumen, las células del sistema inmunitario de los pacientes con EM son más reactivas y presentan un perfil más proinflamatorio que en los controles sanos y a su vez existen defectos en los sistemas de control de células autorreactivas. Todo esto explicaría una respuesta inmune autorreactiva descontrolada que contribuye a la fisiopatología de la enfermedad. Todos estos conceptos se revisarán con detalle en la siguiente lección.

​3.3. Asociaciones genéticas

Como se comentó en la Lección 1, existe una clara predisposición genética a padecer EM y la mayoría de las variantes genéticas encontradas guardan relación con el sistema inmune. Los polimorfismos que más se han relacionado con el riesgo corresponden a genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) Baranzini SE, Oksenberg JR. The Genetics of Multiple Sclerosis: From 0 to 200 in 50 Years. Trends Genet. 2017;33(12):960-70. [Pubmed][16]      . Fuera del MHC, la mayoría de los genes relacionados con la EM tienen que ver con la respuesta inmune innata y adaptativa IL2RA (CD25), IL7R (CD127), EVI5, TNFRSF1A, IRF8, CD6, GPC5, IL2A, EOMES, MLADA y THADA Parnell GP, Booth DR. The Multiple Sclerosis (MS) Genetic Risk Factors Indicate both Acquired and Innate Immune Cell Subsets Contribute to MS Pathogenesis and Identify Novel Therapeutic Opportunities. Front Immunol. 2017;8:425. [Pubmed][17]      .

Por otra parte, en los pacientes existe un incremento en el riesgo de otras enfermedades autoinmunes, como la enfermedad tiroidea, la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis Dobson R, Giovannoni G. Autoimmune disease in people with multiple sclerosis and their relatives: a systematic review and meta-analysis. J Neurol. 2013;260(5):1272-85. [Pubmed][18]      . Esto va en concordancia con el solapamiento genético entre diferentes enfermedades autoinmunes como la EM, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la diabetes de tipo 1 cuando se analizan los niveles de expresión génica en sus células mononucleares periféricas (PBMC) Tuller T, Atar S, Ruppin E, Gurevich M, Achiron A. Common and specific signatures of gene expression and protein-protein interactions in autoimmune diseases. Genes Immun. 2013;14(2):67-82. [Pubmed][19]      .

La predisposición genética a la disfunción del sistema inmunitario no invalidaría del todo el modelo inside-out que, por el contrario, podría explicar el amplio espectro clínico de la enfermedad. Si se asume que la axonopatía desencadena procesos apoptóticos en los oligodendrocitos con liberación de componentes mielínicos altamente antigénicos, las anormalidades en genes de la respuesta inmune podrían reflejar la variación interindividual de la respuesta inmune desde formas agresivas (sistema inmune genéticamente predispuesto a reaccionar de manera agresiva) hasta formas leves (sistema inmune predispuesto genéticamente a una respuesta inmune débil). Además, hay que tener en cuenta que la mayoría de los estudios genéticos se han realizado en pacientes de EM con brotes, por lo tanto, en grupos de pacientes con mayor actividad inflamatoria. En cualquier caso, ninguno de los rastreos genómicos publicados ha encontrado evidencias que sugieran anomalías estructurales en la composición del SNC.

​3.4. Terapéutica de la esclerosis múltiple

Otro de los argumentos que respalda el planteamiento autoinmune primario es que todos los medicamentos que han demostrado eficacia en la EM modifican de una u otra manera la respuesta inmune. Dentro de los mecanismos de acción de los fármacos aprobados para la EM se encuentran el direccionamiento de la respuesta inmune hacia un perfil antiinflamatorio sobre el proinflamatorio, la inhibición de la proliferación de células T y B, el secuestro de los linfocitos reactivos dentro de los ganglios linfáticos, el bloqueo del tráfico de linfocitos al SNC o la depleción linfocitaria B y/o T.

A pesar de la eficacia de estos tratamientos en el control de la inflamación, la ineficacia en el control de la progresión de la discapacidad en las fases tardías refleja que existen mecanismos que no dependen solo de la autoinmunidad y que pueden seguir su curso independientemente, total o parcialmente, de la inflamación. Por otra parte, cabe la posibilidad de que una causa autoinmune inicial desencadene un proceso degenerativo que posteriormente pueda hacerse independiente de la inflamación inicial.