2. Papel de la respuesta inmune innata en la esclerosis múltiple
La respuesta inmune innata constituye la primera línea de defensa del organismo frente a agresiones externas. Se caracteriza por ser rápida e inespecífica. Está presente desde nuestro nacimiento, adquirida de nuestros progenitores y compartida con otras especies animales. No aprende, ni se adapta, ni mejora con la exposición repetida a los patógenos. Su utilidad se fundamenta por su rapidez de acción, protegiéndonos desde el inicio, mientras la respuesta adaptativa, más específica, va generándose .
Los componentes de esta respuesta inmune innata incluyen barreras físicas como epitelios, mucosas y células endoteliales que impiden la penetración física de los patógenos; compuestos enzimáticos secretados por las células o presentes en las superficies que participan en la lisis de patógenos; proteínas séricas que median la respuesta inflamatoria como la proteína C reactiva (PCR) o los componentes del complemento; péptidos antimicrobianos en las superficies celulares; receptores celulares de reconocimiento de patrones (RRP) como los receptores toll-like (TLR); el microbioma que mantiene el equilibrio inflamatorio y la homeostasis inmunológica; y, por último, las células inmunes innatas. Dentro de estas últimas se encuentran los fagocitos (macrófagos, neutrófilos, células dendríticas y microglía), los granulocitos (basófilos y eosinófilos) y células linfoides como las células asesinas naturales (NK) y las células linfoides innatas (ILC). Además de sus funciones de reclutamiento celular a los sitios de infección y el aclaramiento de patógenos, la respuesta inmune innata mantiene la homeostasis y activa determinados componentes de la respuesta adaptativa, sirviendo como nexo de unión entre ambas .
En la respuesta innata, el reconocimiento de patógenos/insultos es realizado por las células residentes en los tejidos a través de RRP específicos como los TLR. Estos receptores son siempre los mismos, no cambian a lo largo de la vida del huésped, aunque parece que los genes codificantes responsables sí han sufrido a lo largo de los años alguna modificación selectiva . Son receptores transmembrana y están presentes en células del sistema inmune innato (monocitos, macrófagos, células epiteliales y neutrófilos), así como en células dendríticas, encargadas de reconocer una gran variedad de componentes de la pared celular de los microorganismos. Las moléculas que activan estos receptores están presentes en los microorganismos, pero no se encuentran nunca en las células del propio huésped. Una vez producido el reconocimiento del insulto, las células de la respuesta inmune ponen en marcha una serie de cambios transcripcionales para ejercer sus funciones .
Las principales funciones de las células del sistema innato incluyen el reclutamiento de células inmunes (macrófagos, linfocitos, neutrófilos…) a los sitios de infección a través de la producción de citocinas y quimiocinas, el aclaramiento de patógenos/moléculas extrañas mediante fagocitosis, la activación del sistema del complemento y la presentación antigénica de moléculas endocitadas a través de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de tipo I y II para la activación de determinados componentes de la respuesta adaptativa, sirviendo como nexo de unión entre ambas .. La Tabla 1 resume las funciones de las diferentes células de la respuesta inmune innata.
En la esclerosis múltiple (EM), células fagocíticas como la microglía y los macrófagos son las células inmunes encontradas en mayor número dentro de las lesiones desmielinizantes y tienen la función de eliminar desechos celulares y microorganismos patógenos. Los macrófagos dentro del SNC, además de interactuar con el sistema inmune adaptativo, inducen daño tisular directo sobre los oligodendrocitos. De hecho, la cronología de las lesiones puede ser determinada por los productos de degradación de la mielina dentro de los macrófagos , como se estudió en la Lección 2.
Cuando la microglía y los macrófagos residentes en el SNC se activan en respuesta a un proceso lesivo local, expresan marcadores en superficie que, en función del estímulo de activación, mediará su transformación a una estirpe proinflamatoria (M1) o antiinflamatoria (M2). En las placas en fase de desmielinización, no es infrecuente encontrar microglía y macrófagos activados por los linfocitos T CD4 de fenotipo M1, capaces de liberar citocinas proinflamatorias, perpetuando el proceso inflamatorio. Además, contribuyen a la activación y diferenciación de Th1 y Th17. Pero el papel de los fagocitos en la EM parece no ser del todo perjudicial, ya que existen datos experimentales que sugieren que la microglía (M2) puede ser un componente necesario para los procesos de reparación oligodendroglial .
Existe también un grupo de células que, a pesar de ser linfocitos, pertenecen a la inmunidad innata y se denominan ILC. Estas células mantienen permanentes interacciones con las células de la respuesta adaptativa. Se dividen en 3 grupos: el grupo 1 compuesto por los ILC1 y las células NK que producen interferón gamma (IFN-γ), el grupo 2 compuesto únicamente por los ILC2 que producen IL-4, IL-5 e IL-13, y el grupo 3 compuesto por los ILC3 que producen IL-17 e IL-22 y por los LTi que participan en el desarrollo de órganos linfoides secundarios . Las ILC también tienen un presumible papel en la fisiopatología de la EM, principalmente las células NK y los LTi. Las células NK se han discriminado de acuerdo a la intensidad de la expresión de la molécula de adhesión CD56 en CD56dim y CD56bright. Las primeras son células con una capacidad citotóxica mayor y las segundas especializadas en la producción de una amplia cantidad de citocinas, incluyendo las antiinflamatorias. Adicionalmente, las células CD56bright tienen la capacidad de lisar células CD4 autorreactivas. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EM se han encontrado aumentadas las células CD56bright con respecto a la población CD56dim y se ha postulado que este aumento tiene que ver con un posible mecanismo de inducción de la regulación de la respuesta inmune. Por otra parte, existe evidencia de que terapias eficaces en el control de la actividad de la EM como el IFN-β, el daclizumab y el natalizumab aumentan la proporción de células CD56bright. Las células LTi, que participan activamente en la formación de órganos linfoides secundarios, se han encontrado expandidas en el SNC de los pacientes con EM y se postula que tienen un papel fundamental en la formación de los folículos ectópicos encontrados en los cerebros de pacientes con EM .
El sistema del complemento es un conjunto de proteínas plasmáticas que constituye un componente fundamental de la respuesta inmunitaria innata a través de una activación en cascada que tiene como finalidad la lisis celular de microorganismos patógenos, pero que también interviene en procesos como la eliminación de complejos inmunes y la señalización celular que tienen que ver con la regulación del sistema inmune. Es sabido que los pacientes con EM presentan diferencias en las vías del complemento con respecto a los controles sanos. El inhibidor plasmático de C1 (C1INH) y el activador de la vía de las lectinas MASP-2 se encuentran en mayores niveles en el plasma de los pacientes en comparación con los controles sanos. En las formas progresivas, las moléculas C3, C4 y el factor H se encuentran elevados en el LCR de pacientes respecto a controles, correlacionándose con la discapacidad. A su vez, el regulador de complemento CD46 es disfuncional en los pacientes con enfermedades inflamatorias y la producción de IL-10 se correlaciona con esta disfunción .
La BHE también forma parte de la respuesta inmune innata, ya que sirve como una barrera física para el paso de patógenos al SNC. Está compuesta por células endoteliales, una membrana basal y prolongaciones de células astrocíticas. Su cometido es mantener el SNC en condiciones de “esterilidad”. Sin embargo, en la EM, la respuesta inflamatoria inmunomediada induce una serie de alteraciones moleculares que permiten que distintas células inmunes penetren a su través mediante procesos de extravasación (proteínas de membrana como las integrinas o selectinas están implicadas) o transmigración (enzimas proteolíticas como metaloproteinasas). También se sabe que este paso celular se produce a través de los plexos coroideos y el espacio subaracnoideo .
