6. Reparación tisular y plasticidad

La respuesta inmune no solo tiene efectos deletéreos sobre el SNC. La microglía encargada de eliminar los restos de mielina deteriorada por el proceso inflamatorio facilita la remielinización y evita que se perpetúe el daño axonal.

La prevención de discapacidad neurológica permanente es objetivo del tratamiento de cualquier patología neurológica. Sabemos que el proceso degenerativo y la desmielinización aparecen desde fases iniciales de la enfermedad. Es fundamental el inicio precoz de tratamientos modificadores que permitan frenar este acúmulo de daño neuronal y discapacidad futura. Por lo tanto, los tratamientos antiinflamatorios son un pilar fundamental en el tratamiento de pacientes con EM. El otro pilar básico, aún en fases incipientes, será evitar y revertir el proceso neurodegenerativo coexistente. El diagnóstico precoz, en una etapa en la que aún no ha habido un daño irreversible muy extenso, es fundamental en este sentido.

Debido a los cambios iónicos que se producen como consecuencia de la desmielinización y que median el proceso degenerativo de los axones, una de las posibles dianas terapéuticas que se han investigado es el uso de fármacos que bloquean canales de Na+ o activan canales de Ca++. Con el tiempo, el bloqueo de la conducción ocasionado por la desmielinización puede resolverse, acompañado de una mejoría sintomática del paciente, en ausencia de remielinización, por un proceso de redistribución de los canales de Na+ a lo largo de la membrana axonal, que permiten restablecer la función metabólica Black JA, Newcombe J, Trapp BD, Waxman SG. Sodium channel expression within chronic multiple sclerosis plaques. J Neuropathol Exp Neurol. 2007;66(9):828-37. [Pubmed][53]      . Estudios fase I con antiarrítmicos como flecainida y antagonistas del Na+ como fenitoína y carbamazepina tuvieron resultados prometedores en modelos de EAE; sin embargo, indujeron un rebote de actividad inflamatoria tras su suspensión. Los resultados de estudios fase II no tuvieron ninguna significación estadística Black JA, Newcombe J, Trapp BD, Waxman SG. Sodium channel expression within chronic multiple sclerosis plaques. J Neuropathol Exp Neurol. 2007;66(9):828-37. [Pubmed][53]      Black JA, Liu S, Carrithers M, Carrithers LM, Waxman SG. Exacerbation of experimental autoimmune encephalomyelitis after withdrawal of phenytoin and carbamazepine. Ann Neurol. 2007;62(1):21-33. [Pubmed][54]      .

El proceso de remielinización en los seres humanos es muy variable. El 20% de los pacientes con EM tiene una elevada tasa de remielinización (más del 60% de las lesiones aparecen remielinizadas); sin embargo, casi un 50% de los pacientes tienen una escasa capacidad (menos del 10% de las lesiones aparecen remielinizadas). Esto se correlaciona directamente con el nivel de discapacidad. Además, la mielina nueva formada no tiene las mismas características histológicas que la original (más fina y menos compacta) Patrikios P, Stadelmann C, Kutzelnigg A, Rauschka H, Schmidbauer M, Laursen H, et al. Remyelination is extensive in a subset of multiple sclerosis patients. Brain. 2006;129(Pt 12):3165-72. [Pubmed][55]      . Las técnicas actuales de RM no sirven para diferenciar lesiones remielinizadas de las que no lo están. No debemos olvidar tampoco que la desmielinización no solo ocurre sobre la sustancia blanca, sino también sobre la sustancia gris; añadido al escaso conocimiento sobre los procesos de remielinización de la sustancia blanda, se añade el aún más escaso conocimiento sobre la desmielinización y el daño de la sustancia gris, íntimamente relacionados con la discapacidad física y cognitiva de los pacientes. Sin embargo, parece que las lesiones de sustancia gris tienen una capacidad de remielinización mucho más rápida Bo L, Vedeler CA, Nyland HI, Trapp BD, Mork SJ. Subpial demyelination in the cerebral cortex of multiple sclerosis patients. J Neuropathol Exp Neurol. 2003;62(7):723-32. [Pubmed][56]      .

La capacidad regenerativa también debe ser valorada en el contexto de la edad, ya que pacientes con EM jóvenes o con menor tiempo de evolución de la enfermedad tienen mayor capacidad remielinizadora; esto es concordante con la progresión de la discapacidad, que es mayor en pacientes de más de 55 años y con más años de evolución de la enfermedad. Factores intrínsecos relacionados con el envejecimiento celular están implicados. Por ejemplo, el envejecimiento natural hace que las células fagocíticas tengan una menor capacidad para eliminar los componentes de desecho de la mielina, factor que inhibe la remielinización Plemel JR, Liu W-Q, Yong VW. Remyelination therapies: a new direction and challenge in multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(9):617-34. [Pubmed][57]      .

Poder potenciar o inducir capacidad para producir mielina por parte de los oligodendrocitos sería beneficioso no solo por la posibilidad de restaurar estructuras dañadas, sino por el potencial protector frente a la neurodegeneración. Hay, sin embargo, muchas lagunas en nuestro conocimiento para poder poner en práctica estrategias efectivas. El primer paso será establecer biomarcadores validados que nos permitan conocer el estado de “mielinización” de los pacientes, para así seleccionar los candidatos más apropiados sobre los que aplicar estas terapias (pacientes con forma recidivante-remitente –RR– vs. secundariamente progresiva –SP–, jóvenes vs. ancianos…), así como el momento más adecuado de la enfermedad para hacerlo (de forma precoz vs. tardía).

Los oligodendrocitos dan soporte trófico, metabólico y energético a los axones, asegurando su supervivencia, por lo que su destrucción durante el proceso de desmielinización pone en peligro su continuidad.

Durante el desarrollo, las células progenitoras de oligodendrocitos (OPC), procedentes de las células madre neurales, migran desde los ventrículos y atraviesan el parénquima cerebral mediante su interacción con proteínas de matriz extracelular. En el SNC adulto existe un remanente de estas OPC que se mantiene por un proceso de proliferación y renovación local. Ante cualquier agresión, estas OPC proliferan y migran al lugar del daño Hughes EG, Kang SH, Fukaya M, Bergles DE. Oligodendrocyte progenitors balance growth with self-repulsion to achieve homeostasis in the adult brain. Nat Neurosci. 2013;16(6):668-76. [Pubmed][58]      . Una vez allí, se diferencian en oligodendrocitos productores de mielina maduros, células verdaderamente efectivas. Se desconoce cuánto tiempo o qué factores determinan el tiempo útil de estos oligodendrocitos maduros. Factores como la inflamación van en detrimento de este proceso.

Fallos en el proceso remielinizador pueden ocurrir a varios niveles, fundamentalmente 2: fallos en el reclutamiento de OPC o fallos en el proceso de diferenciación y maduración de los mismos en oligodendrocitos productores de mielina. Ambos procesos están deteriorados en pacientes ancianos y en pacientes con EM (la expresión a la baja del sistema retinoide probablemente esté implicada). Los fallos en el reclutamiento pueden deberse a un déficit en el número de OPC o a problemas en el reclutamiento o la migración de estas células al lugar de la lesión. Se han documentado OPC en zonas periféricas de las placas de desmielinización tanto agudas como crónicas, aunque en menor cuantía, al igual que en pacientes con más años de evolución de la enfermedad. La proporción de este tipo celular es uno de los estímulos que potencia su maduración Chang A, Tourtellotte WW, Rudick R, Trapp BD. Premyelinating Oligodendrocytes in Chronic Lesions of Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2002;346(3):165-73. [Pubmed][59]      . Igualmente, no solo la presencia de axones desmielinizados es suficiente para inducir este proceso, sino que deben coexistir una serie de condiciones ambientales favorecedoras, que probablemente estén ausentes o alteradas en los pacientes con EM. Algunas señales negativas para el proceso de remielinización son la ausencia de actividad axonal y la presencia de moléculas inhibidoras como el LINGO 1 o Notch3. Uno de los estímulos más potentes que inducen la diferenciación y maduración de OPC procede de las propias células del sistema inmune activadas, por lo que en las lesiones inflamatorias activas es donde más intenso es este proceso de remielinización. Este concepto es complejo, ya que, a mayor presencia de macrófagos y microglía activada, hay mayor daño inflamatorio, ya que además estas células son capaces de dañar a las OPC mediante la secreción de radicales libres y citocinas. Por lo tanto, ambos procesos, lesivo y reparador, están asociados íntimamente Plemel JR, Liu W-Q, Yong VW. Remyelination therapies: a new direction and challenge in multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(9):617-34. [Pubmed][57]      . En función de estos conocimientos, los 2 procesos (reclutamiento y promoción de la diferenciación de las OPC) son diana terapéutica para nuevos fármacos. Una característica imprescindible es que sean capaces de atravesar la BHE. La Tabla 3 resume las diferentes moléculas que se han probado en ensayo clínico a este respecto.

No debemos olvidar tampoco que el posible beneficio observado in vitro puede verse ensombrecido por factores intrínsecos presentes en los pacientes con EM, mermando su efectividad teórica y no llegando a tener trascendencia a nivel clínico.

Hay trabajos prometedores que han identificado potenciales dianas de interés como promotores de la remielinización: agonistas κ de receptores opioides o agonistas de receptores β estrogénicos.

En cuanto a las terapias celulares, hay muchas expectativas puestas en el posible uso de células madre como terapia con efecto reparador, tanto en EM como en múltiples patologías neurológicas. Por un lado, están las llamadas técnicas ablativas, que se basan en la inducción de una aplasia medular completa con el posterior trasplante de células madre, altamente eficaz, utilizadas en casos extremos de EM de alta actividad refractarios a otros tratamientos, pero Atkins HL, Bowman M, Allan D, Anstee G, Arnold DL, Bar-Or A, et al. Immunoablation and autologous haemopoietic stem-cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: a multicentre single-group phase 2 trial. Lancet. 2016 Aug 6;388(10044):576-85. [Pubmed][60]        con altas tasas de morbimortalidad, lo que restringe su uso. Las técnicas no ablativas, que se basan en el uso de células mesenquimales, también han arrojado resultados positivos. Conviene destacar que ambas terapias no pueden considerarse primariamente regenerativas, sino antinflamatorias, aunque en ambas se han evidenciado resultados positivos también en parámetros de remielinización Connick P, Kolappan M, Crawley C, Webber DJ, Patani R, Michell AW, et al. Autologous mesenchymal stem cells for the treatment of secondary progressive multiple sclerosis: an open-label phase 2a proof-of-concept study. Lancet Neurol. 2012 Feb;11(2):150-6. [Pubmed][61]      .