5. Activación astro- y microglial, estrés oxidativo, excitotoxicidad y neurodegeneración
A pesar de que el proceso inflamatorio desmielinizante es el pilar fundamental de la enfermedad, no es suficiente para explicar los déficits y la discapacidad de los pacientes. La pérdida axonal progresiva ocurre desde fases iniciales y es la causante de esta discapacidad a largo plazo. Pruebas objetivas de este proceso (edema y lesión axonal, degeneración walleriana) están descritas desde hace tiempo .
Una de las funciones que desempeña la mielina es mantener en adecuadas condiciones los componentes del citoesqueleto axonal, de lo que puede inferirse que una de las consecuencias del proceso desmielinizante será el daño y la pérdida axonales . Al analizar microscópicamente tejido neuronal de pacientes con EM de escasa evolución, puede observarse la presencia de numerosos axones seccionados y degenerados de forma simultánea a una actividad inflamatoria intensa, correlacionándose de esta manera la actividad inflamatoria con el daño axonal precoz .
La microglía activada en el SNC también tiene la capacidad de liberar moléculas neurotóxicas como el TNF-α y especies reactivas del oxígeno y óxido nítrico (ON) que inducen fallo mitocondrial neuronal y alteración en su capacidad de producción energética . Adicionalmente, la microglía activada puede inducir la liberación de grandes cantidades de glutamato, la mayor fuente de estrés oxidativo, lo que se ha encontrado relacionado con el daño axonal .
Los clones de linfocitos T CD8 en las lesiones activas se relacionan directamente con el depósito de proteína precursora de amiloide, marcador de daño axonal . A través de su unión con moléculas del CMH de tipo I inducen la producción de perforinas, implicadas en el proceso degenerativo secundario a la inflamación.
Los astrocitos son las células más abundantes del SNC y tienen una importante función metabólica e inmunológica. Existen diferentes tipos en función de su cometido. Regulan la actividad de la BHE (evitan el paso de sustancias tóxicas y mantienen la homeostasis iónica), controlan el flujo de LCR y contienen glucógeno en depósito para situaciones de hipoglucemia. Encontramos astrocitos dañados en las zonas perivenulares y placas de desmielinización, por lo que su disfunción es uno de los mecanismos fundamentales en el inicio del daño inflamatorio. Su lesión induce su activación, con la consiguiente secreción de citocinas proinflamatorias. Son una fuente importante de CCL2, una quimiocina que recluta macrófagos de la periferia, así como de TNF-α, promoviendo la apoptosis neuronal. Además, su activación induce la liberación de ON, especies reactivas del oxígeno (ROS) y glutamato. Finalmente, también regulan la actividad de muchas otras células involucradas en el proceso inflamatorio (NK, células dendríticas, microglía, células B…) .
A pesar de la pérdida axonal, en fases iniciales de la enfermedad, la recuperación tras los brotes es óptima debido la capacidad de compensación y neurorregeneración que presenta el tejido cerebral de forma innata. Por este motivo, la pérdida axonal que acontece en una lesión desmielinizante aguda no tiene la capacidad suficiente para provocar un deterioro neurológico irreversible en la mayoría de los casos, sino que es la acumulación de daño axonal lo que va a provocar la discapacidad. Este hecho es lo que da paso a la fase progresiva de la enfermedad .
Los axones desmielinizados no degeneran directamente, sino que, al estar más expuestos al estrés oxidativo ambiental, precisan requerimientos energéticos mayores por la menor eficiencia de la conducción nerviosa (disfunción de la bomba Na+/K+ ATPasa con creación de un desbalance iónico e inducción de la degeneración Ca+ dependiente con fallo energético) por la pérdida de mielina, que conduce a la larga a su degeneración. Estas alteraciones moleculares hacen que los axones sean disfuncionales mucho antes de su degeneración, contribuyendo así al proceso de discapacidad progresiva de los pacientes. Un hallazgo típico de las lesiones crónicas de EM es la presencia de axones aumentados de tamaño. Esto se correlaciona muy bien a nivel radiológico con las alteraciones de señal en secuencias T1, a diferencia de las lesiones en T2, que reflejan únicamente ruptura de BHE y desmielinización .. Igualmente, elevadas concentraciones de glutamato inducen excitotoxicidad .
