2. Evidencias de los anticoagulantes orales de acción directa en los pacientes con cáncer

En este apartado vamos a revisar como se ha generado la evidencia de los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) en la población general y en los pacientes con cáncer. Los ACOD, inicialmente, demostraron en la población general, en ensayos clínicos aleatorizados fase III, no inferioridad frente a los antagonistas de la vitamina K (AVK) en la prevención de ETV recurrente, con una reducción estadísticamente significativa de hemorragias mayores y mortales.

2.1. Análisis post hoc de ensayos CLÍNICOS EN POBLACIÓN GENERAL

Con respecto a los análisis post hoc de los ensayos clínicos realizados en la población general, y que han revisado los pacientes con cáncer y ETV, identificamos 5 estudios de interés. Los estudios EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-PE compararon rivaroxabán frente a los AVK a 12 meses y se incluyó un subgrupo de pacientes con cáncer y ETV [1]. El estudio Hokusai-VTE comparó edoxabán frente a warfarina en 771 pacientes con antecedentes de cáncer (actual o pasados) [2]. El subanálisis RECOVER I y II [3] comparó dabigatrán frente a warfarina en 355 pacientes con cáncer. Finalmente, el estudio AMPLIFY comparó apixabán frente a warfarina en 159 pacientes. Los análisis post hoc de los estudios RECOVER I y II, y AMPLIFY no se detallan porque su duración se limitó a 6 meses y el tema en cuestión se refiere a las evidencias relacionadas con tratamiento anticoagulante más allá de los 6 meses.

Los estudios EINSTEIN-DVT (n = 3.449) y EINSTEIN-PE (n = 4.832) fueron ensayos clínicos aleatorizados, abiertos, fase 3, que compararon rivaroxabán frente a AVK para el tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) sintomática (EINSTEIN-DVT) o tromboembolismo pulmonar (TEP) sintomático (EINSTEIN-PE) [1]. Un análisis post hoc de estos estudios se enfocó específicamente en pacientes con cáncer activo o con antecedentes de malignidad, utilizando la ETV recurrente sintomática como objetivo primario. La duración planificada del tratamiento fue de 12 meses para aproximadamente un tercio de los participantes del estudio, aunque no se documentaron ni el número exacto de pacientes que se sometieron al tratamiento extendido (es decir, más allá de los 6 meses desde el evento índice) ni las tasas de complicaciones en este subgrupo. El estudio Hokusai-VTE fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, que comparó edoxabán frente a warfarina en 8.292 pacientes con ETV. Un análisis post hoc se centró específicamente en el subgrupo de pacientes con cáncer activo o antecedentes de tumores malignos (n = 771) [2]. De ellos, 378 fueron tratados con edoxabán y 393 con warfarina. La ETV recurrente ocurrió en el 4 y el 7% de los casos en los brazos de edoxabán y warfarina, respectivamente (HR = 0,53; IC del 95% = 0,28 a 1,00; p = 0,0007). Las tasas de hemorragia clínicamente relevante (HCR) fueron de 12 y 19% en los grupos de edoxabán y warfarina, respectivamente (HR = 0,64, IC del 95% = 0,45 a 0,92; p = 0,017). Se observó una tasa similar de hemorragia mayor (3%) en los 2 brazos de tratamiento (HR = 0,80; IC del 95% = 0,35-1,83). Una limitación inherente al estudio fue el número desconocido de pacientes con cáncer activo. Los resultados de los análisis post hoc se resumen en la Tabla 1.

En resumen, el rivaroxabán (EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-PE) y el edoxabán (Hokusai) no fueron inferiores a la warfarina en términos de eficacia. Si bien el rivaroxabán no requiere terapia inicial con heparinas de bajo peso molecular (HBPM), mientras que en el caso del edoxabán los pacientes tuvieron que realizar tratamiento con HBPM durante los 5 primeros días. En el análisis de seguridad seguridad, edoxabán se asoció con una reducción significativa en el HCR (es decir, una combinación de hemorragias mayores y hemorragias no mayores clínicamente relevantes), aunque no hubo una reducción significativa de las hemorragias mayores aisladas [2]. Por el contrario, el uso de rivaroxabán redujo el número de hemorragias mayores en el subgrupo de pacientes con TEP [1].