2. Evidencias de los anticoagulantes orales de acción directa en pacientes con cáncer>>
2.5. Ensayos o estudios prospectivos más allá de los 6 meses
El ensayo LITE es un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto que comparó, en pacientes con ETV y cáncer, el tratamiento a largo plazo con tinzaparina administrada por vía subcutánea una vez al día (n = 100) frente a AVK (n = 100) con resultados hasta 12 meses [18]. Los resultados a los 12 meses revelaron que la ETV recurrente ocurrió con mayor frecuencia en pacientes tratados con AVK que en aquellos que recibieron tinzaparina (16 versus 7%, respectivamente; RR = 0,44; diferencia absoluta del riesgo = −9,0; IC 95% = −21,7 al −0,7; p = 0,044). Sin embargo, no hubo diferencias en términos de hemorragias (27% en el brazo de tinzaparina versus 24% en el brazo de AVK; diferencia absoluta = −3,0; IC del 95% = −9,1 a 15,1).
El tratamiento extendido de dalteparina más allá de los 6 meses de la ETV se investigó en un estudio prospectivo, internacional, multicéntrico, abierto, de un solo brazo (estudio DALTECAN) [19]. La tasa de ETV recurrente a los 7-12 meses fue del 4,1%, observando, en términos relativos, una reducción de más del 50% con respecto a la observada durante los primeros 6 meses (8,7%). Del mismo modo, las hemorragias mayores fueron menos frecuentes más allá de los 6 meses de tratamiento. Tomados en conjunto, estos datos proporcionan evidencia prospectiva sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento prolongado (es decir, más 6 meses) con dalteparina. En 2017, Jara-Palomares et al. [20] publicaron el estudio TiCAT: un estudio prospectivo, multicéntrico, abierto, de brazo único con tinzaparina en pacientes con cáncer y ETV. El objetivo principal fue evaluar la seguridad más allá de los 6 meses (utilizando como objetivo las hemorragias graves, las hemorragias clínicamente relevantes y las hemorragias no mayores clínicamente relevantes). Al comparar los meses 1-6 frente a los meses 7-12, los autores encontraron una disminución de las tasas crudas, aunque no se observaron diferencias estadísticamente significativas en términos de sangrados clínicamente relevantes (5,4 versus 3,7%, respectivamente). Del mismo modo, hubo una hemorragias, aunque sin ser significativa, de menor tasa de ETV recurrente durante los meses 7-12 (1,1%; IC 95% = 0,1-3,9%), en comparación con los meses 1-6 (4,5%; IC 95% = 2,2-7,8%; p = 0,08). Los estudios DALTECAN y TiCAT proporcionaron información clínicamente relevante sobre la seguridad del tratamiento extendido más allá de los 6 meses en pacientes con cáncer y ETV, aunque con la limitación de no ser ensayos clínicos aleatorizados.
El ensayo clínico Hokusai-VTE Cancer fue un ensayo internacional, aleatorizado, abierto, de no inferioridad, que comparó edoxabán oral con dalteparina subcutánea para el tratamiento de pacientes con cáncer activo y ETV [21]. En 2020 se publicó un análisis post hoc de los pacientes con seguimiento más allá de los 6 meses [22]. De los 522 y 524 pacientes aleatorizados a edoxabán o dalteparina, 294 (56%) recibieron edoxabán y 273 (52%) recibieron dalteparina durante más de 6 meses (duración media de 318 y 211 días, respectivamente). Entre 6 y 12 meses, hubo 7 pacientes (2,4%) en el grupo de edoxabán y 6 pacientes (2,2%) en el grupo de dalteparina con complicaciones (hemorragia mayor o ETV recurrente) (razón de riesgo no ajustada: 1,05; IC 95%: 0,36-3,05). La ETV recurrente ocurrió en 2 pacientes (0,7%) en el grupo de edoxabán y en 3 pacientes (1,1%) en el grupo de dalteparina, mientras que la hemorragia mayor ocurrió en 5 (1,7%) y 3 pacientes (1,1%), respectivamente. Con todo ello, los autores concluyeron que las tasas de ETV recurrente o hemorragia grave son relativamente bajas entre los pacientes con cáncer activo que reciben tratamiento anticoagulante prolongado más allá de los 6 meses. Aun así, merece la pena resaltar que, en el estudio, en los pacientes en los que se suspendió el tratamiento en los 6 primeros meses, en el 29,4% de los pacientes con edoxabán y en el 21,1% de los pacientes con dalteparina el motivo de la suspensión del tratamiento anticoagulante fue por eventos adversos, lo que nos indica la dificultad de manejo de este tipo de pacientes y la necesidad de individualizar el tratamiento en el paciente oncológico.
Los autores del ensayo clínico Select-D [23] publicaron en 2020 un análisis post hoc de su estudio [24]. En este trabajo, los pacientes con cáncer activo y TVP proximal o TEP incidental se aleatorizaron a dalteparina o rivaroxabán. Tras 6 meses de tratamiento anticoagulante, los pacientes con TVP residual (TVPr) o TEP se aleatorizaron a otros 6 meses de rivaroxabán vs. placebo. El reclutamiento de esta fase se paró prematuramente debido a un bajo reclutamiento cuando se incluyeron 92 de los 300 pacientes previstos. La tasa acumulada de ETV recurrente fue del 14% en el brazo placebo y del 4% en el brazo de rivaroxabán (cociente de riesgos: 0,32; IC 95%: 0,06-1,58). Las hemorragias mayores y HCR fueron de 0 y 0% con placebo; y de 5% (IC 95%: 1-18) y 4% (IC 95%: 1-17) con rivaroxabán. Este estudio no tuvo poder estadístico suficiente para detectar una reducción de la ETV recurrente en el brazo de rivaroxabán. La Tabla 4 resume los principales resultados de diferentes estudios con tratamiento extendido con HBPM o ACOD.
En 2022, López-Ruz et al. publicaron un trabajo para analizar la seguridad de las heparinas de bajo peso molecular más allá de 12 meses en pacientes con trombosis asociada a cáncer –López-Ruz S, et al. Br J Cancer. 2022; Dec;127(12):2234-40–. La hipótesis que manejaban estos autores es que el riesgo de presentar HCR no es constante en el tiempo, por lo que compararon la tasa de HCR en el periodo 1-12 meses frente al periodo 12-24 meses. El trabajo incluyó 588 pacientes, un tercio de los cuales recibió tratamiento con HBPM durante más de 12 meses.
Se observó una menor tasa de HCR en el periodo 12-24 vs. 1-12 meses (3,2 por cada 100 pacientes/mes; IC 95%: 2,5 a 4,1 vs. 0.9 por cada 100 pacientes/mes; IC 95%: 0,4 a 1,5) (p < 0,0001).