5. Distribución geográfica, susceptibilidad genética y antígeno leucocitario humano
Como se describió previamente, existe una clara relación entre la latitud y la prevalencia de EM. Según la mayor encuesta publicada, bajo el nombre de Atlas de EM, en 2013 por The Multiple Sclerosis International Federation, con datos de más de 50 países, la prevalencia de la EM varía entre las distintas regiones, encontrándose por encima de 100-200 casos por 100.000 habitantes en altas latitudes y por debajo de 5 casos por 100.000 habitantes en las regiones cercanas al trópico . Publicaciones más recientes en los diferentes países sitúan la más alta prevalencia en Canadá (291 por 100.000 habitantes), seguida por San Marino (250), Suiza (189), Hungría (176), Chipre (175), Reino Unido (164), República Checa (160), Noruega (160), Dinamarca (154) y Alemania (149). La prevalencia más baja ha sido documentada en África Subsahariana (2,1) y la región ecuatorial (3) . En la Figura 1 se muestra un mapa de prevalencia de la EM y el gradiente de latitud de acuerdo con estas últimas publicaciones.
Según un estudio realizado en 2010, se ha observado una tendencia a la disminución de este gradiente de latitud en Europa y los Estados Unidos. Las razones de este fenómeno aún no se entienden bien .
Atendiendo a la cuestión de la implicación genética en el gradiente latitudinal, se ha sugerido que el origen de la enfermedad es el resultado de mutaciones en la población escandinava durante el primer milenio que se transmitieron a la descendencia durante las invasiones vikingas y las migraciones. Esta teoría explicaría la alta prevalencia en países cuyos pobladores son descendientes de escandinavos como los Estados Unidos, Canadá, Islandia, las islas británicas, Australia y Nueva Zelanda . La diseminación genética producida por las migraciones y la dinámica poblacional mundial habría convertido a la EM en una enfermedad muy frecuente a nivel mundial con un gradiente de latitud evidente.
Se ha generado un gran interés por la búsqueda de genes relacionados con la EM que permitan explicar esta teoría. El determinante genético relacionado de manera más consistente es el complejo principal de histocompatibilidad (MHC), localizado en el cromosoma 6p-21-23, que incluye los genes que codifican el antígeno leucocitario humano (HLA). Las moléculas HLA están presentes en múltiples células del sistema inmunitario y participan en la presentación antigénica a los linfocitos CD4+ (MHC de tipo II, genes HLA-DM, HLA-DO, HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR) y CD8+ (MHC de tipo I, genes HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F y HLA-G). Esta región genética exhibe una altísima variabilidad en los humanos, con un gran número de polimorfismos, lo cual permite la diferenciación entre individuos de acuerdo con su perfil de expresión de HLA.
En la década de los setenta, se publicaron los primeros estudios en los que se demostró una frecuencia aumentada de algunos tipos de HLA (HLA-B7, HLA-A3 y HLA-A9) en la EM. Posteriores publicaciones continuaron documentando un incremento en algunos alelos de los genes HLA-DRB1, HLA-DRA, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DMB y TCRB, así como una mayor frecuencia de algunas combinaciones de alelos (haplotipos) en los pacientes con EM comparados con la población general .
Los alelos más frecuentes en pacientes con EM son HLA-DRB1*15:01, HLA-DRB1*13:03, HLA-DRB1*03:01, HLA-DRB1*08:01, HLA-QA1*01:02 y HLA-DQB1*03:02, y el haplotipo más fuertemente asociado a la enfermedad es DRB * 1501-DQA1 * 0102-DQB1 * 0602, también llamado DR15, HLA-DR2 o HLA-DRB1. La presencia de este haplotipo incrementa el riesgo de EM y se encuentra principalmente en la población caucásica. Por otro lado, la presencia de los alelos DRB1*15:03 y HLA-DRB1*17 se ha asociado con un aumento de la susceptibilidad en población afroamericana y canadiense, respectivamente .
A partir de estudios epidemiológicos se ha podido establecer la relación entre la presencia de los haplotipos de riesgo y la prevalencia de la EM, como se muestra en la Figura 2. Así, por ejemplo, se ha establecido que población mestiza latinoamericana con una mayor presencia del haplotipo europeo DR15 (por ejemplo, Argentina) presenta una mayor prevalencia de EM comparada con la población amerindia no mezclada, la cual probablemente tenga factores ambientales o genéticos ancestrales protectores . En las comunidades ancestrales como los sami en Laponia existe una muy baja prevalencia de EM que se encuentra en relación con la menor frecuencia del haplotipo DR-15 de esta población en comparación con los controles noruegos no pertenecientes a la población sami. La misma situación ocurre con los uzbekos en Asia Central (Uzbekistán y Afganistán), los kirguís en Kirguistán, los siberianos, la etnia beduina y los negros africanos .
Las poblaciones de Cerdeña y Sicilia tienen una alta prevalencia de EM a pesar de su localización geográfica y de la baja frecuencia del haplotipo HLA-DR2. En esas poblaciones, así como en las poblaciones de las Islas Canarias y Turquía, hay una fuerte asociación con otro haplotipos como DR4 y DR3 . En la isla de Malta, la prevalencia de EM es notablemente baja en comparación con la vecina Sicilia. Inicialmente, se pensó que una baja frecuencia del haplotipo HLA-DR2 estaba relacionada con la baja susceptibilidad de la población maltesa, pero en un estudio publicado en 2008 se demostró que el alelo HLA-DRB1*15 también está significativamente presente en pacientes con EM de la isla de Malta. La aparente reducción del riesgo de EM en el maltés se ha relacionado con la presencia de un factor protector aparentemente fuerte, el haplotipo HLA-DR11 . El HLA-B * 44: 02 se expresa con frecuencia en personas de ascendencia del norte de Europa, pero los portadores tienen una reducción del 46% en el riesgo de desarrollar EM. Otros haplotipos descritos como factores de protección son HLA-A * 02: 01, HLA-B * 38: 01 y HLA-B * 55: 01 .
