Pantalla 6

Fuera del HLA también se han encontrado polimorfismos de genes relacionados con la EM y, gracias a los estudios GWAS, en los últimos 50 años se han encontrado más de 200 relaciones que permitirán un mayor entendimiento del origen de la enfermedad.
La heredabilidad atribuida a los polimorfismos de genes en relación con la EM no supera el 20% de los casos y solo el 4% se explica por la variabilidad en genes del HLA, lo que refuerza la importancia de los factores ambientales en la aparición de la enfermedad.

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6. Susceptibilidad genética fuera del complejo principal de histocompatibilidad

Los estudios iniciales para determinar la relación de determinados genes y la EM se hicieron de manera dirigida evaluando un gen candidato o un alelo en particular y la rentabilidad de dichos estudios era muy baja. Esta situación mejoró a partir de la llegada de los GWAS (genome-wide association study). Este tipo de estudios analiza paneles de un número determinado de genes caracterizados por su alta variabilidad interindividuo para determinar aquellos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados significativamente con la presencia de la enfermedad. El primer GWAS, publicado en 2007 por el Consorcio Internacional de genética de EM (International MS Genetics Consortium –IMSGC–), se realizó en 2 cohortes de 931 tríos de familias (que consisten en una persona con EM y ambos padres) y 2.431 controles sanos del Reino Unido y los Estados Unidos. Se describieron 49 asociaciones, la mayoría en los genes del HLA. Fuera del MHC, los genes más relevantes relacionados con la EM fueron: IL2RA (CD25), IL7R (CD127), EVI5 (sitio de integración viral ectópica 5) y KIAA0350 (CLEC16A) Baranzini SE, Oksenberg JR. The Genetics of Multiple Sclerosis: From 0 to 200 in 50 Years. Trends Genet. 2017;33(12):960-70. [Pubmed][18] .

Posteriormente, se publicaron varios GWAS en diferentes países y poblaciones (Holanda, Suiza, Australia, Alemania, España y Cerdeña), confirmando los hallazgos anteriores y describiendo nuevas asociaciones entre los SNP de genes fuera del MHC y la EM, como el TNFRSF1A, IRF8, CD6, GPC5 e IL2A, EOMES, MLADA y THADA. En 2011 y 2013, el IMSGC publicó 2 estudios realizados con 9.972 y 14.498 pacientes, respectivamente, en los Estados Unidos, Europa y Australia. De estos 2 estudios, la lista de genes relacionados con la EM se amplió en más de 100. El último metaanálisis de GWAS se publicó en 2017 con datos de 47.341 pacientes con EM y 68.248 controles sanos, del cual se obtuvieron datos de asociación de la EM para 233 SNP fuera del MHC, 1 variante en el cromosoma X y 32 asociaciones con variantes del MHC Baranzini SE, Oksenberg JR. The Genetics of Multiple Sclerosis: From 0 to 200 in 50 Years. Trends Genet. 2017;33(12):960-70. [Pubmed][18] .

Un estudio publicado recientemente por el IMSGC con más de 32.000 pacientes en el que se incluyeron genes con una baja variabilidad (no detectables por los GWAS previos) determinó nuevos polimorfismos asociados (GALC, TYK2, PRF1, HDAC7, PRKRA, NLRP8) y concluyó que la heredabilidad atribuida a los SNP en EM no supera el 20% de los casos (4% explicado por la variabilidad en genes del HLA) y que la heredabilidad atribuida a las variantes raras no es despreciable (5%) International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Low frequency and rare coding variation contributes to multiple sclerosis risk. Cell. 2018 (18) 31261-3. [Pubmed][19] . La Figura 3 muestra los principales genes relacionados con la EM en orden de aparición.

Figura 3

Figura 3. Lista de los principales genes relacionados con la esclerosis múltiple (EM) en orden de aparición. Los genes están esquematizados en orden de descubrimiento temporal a medida que los estudios genéticos han sido publicados desde la primera asociación informada entre antígeno leucocitario humano (HLA) y EM hasta la segunda generación de GWAS (genome-wide association study). SNP: polimorfismos de un solo nucleótido.

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